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外泌體行業(yè)研究報告


一、外泌體概述

外泌體是細(xì)胞外囊泡(EVs)中的一類,一般直徑大小在30-150nm。細(xì)胞外囊泡是由細(xì)胞釋放的各種具有膜結(jié)構(gòu)的囊泡結(jié)構(gòu)統(tǒng)稱,根據(jù)不同的大小、合成方式、生物學(xué)性質(zhì),細(xì)胞外囊泡又分為了多種不同的亞型,外泌體便是其中一種。

最常被拿來與外泌體比較的是細(xì)胞外囊泡中的另一個大類,微粒/微囊泡(以下簡稱微囊泡)。二者的關(guān)鍵性差異體現(xiàn)在其合成方式上。微囊泡通過出芽方式產(chǎn)生,相對膜結(jié)構(gòu)不是十分穩(wěn)定;而外泌體則是先經(jīng)過細(xì)胞膜內(nèi)陷,在細(xì)胞內(nèi)完成包裝過程后再被釋放到細(xì)胞外。因此外泌體的結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定,可以包裹的內(nèi)容物也更加豐富。

2. 外泌體示意圖

外泌體雖小,但是“五臟俱全”。研究發(fā)現(xiàn),外泌體可以包裹攜帶RNA,DNA,蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等多種信號分子,其表面膜上還有豐富的抗原表達(dá),是一種新型的細(xì)胞間信號傳遞的媒介。外泌體天然存在于體液中,包括血液、唾液、尿液和母乳,外泌體是活細(xì)胞分泌的來源于晚期核內(nèi)體(也稱為多囊泡體 )的膜性囊泡。包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的幾乎所有類型的細(xì)胞,都可以產(chǎn)生并釋放外泌體。外泌體由細(xì)胞分泌釋放出來,在血液等體液內(nèi)傳播,最后又可被其他細(xì)胞吞噬,是細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)。但是不同細(xì)胞分泌的外泌體不管在數(shù)量上還是在內(nèi)含物中都具有很大的差異性,這也決定了每種外泌體所行使的功能不一樣。越來越多的證據(jù)表明,宿主細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體參與了腫瘤發(fā)生、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間通過外泌體進(jìn)行信息交換,這種通訊方式在調(diào)節(jié)腫瘤免疫中發(fā)揮了雙重作用。外泌體既可以通過抑制免疫細(xì)胞(DCs、NK細(xì)胞、CD4+ 和CD8+ T細(xì)胞等)引發(fā)的抗腫瘤反應(yīng),以及誘導(dǎo)免疫抑制或調(diào)節(jié)細(xì)胞群(MDSCs、Tregs和Bregs)的免疫抑制[Manufacturing Exosomes: A Promising Therapeutic Platform. 2018, 24, 3: 242-256]。

 

二、外泌體如何發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)

外泌體可以通過多種方式發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng):通過外泌體表面蛋白或者有生物活性的脂質(zhì)配體與受體細(xì)胞的表面受體結(jié)合,調(diào)控下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo);與受體細(xì)胞的細(xì)胞膜融合,將功能性內(nèi)容物(轉(zhuǎn)錄因子,致癌基因,調(diào)節(jié)性非編碼RNA,mRNA,感染性分子等)導(dǎo)入受體細(xì)胞,調(diào)控其功能。受體細(xì)胞通過胞飲或者吞噬作用將外泌體吸收,外泌體內(nèi)容物在受體細(xì)胞中釋放,從而影響受體細(xì)胞的功能。

2. 外泌體生成過程及發(fā)揮作用的方式

 

 

三、外泌體的應(yīng)用前景廣闊

外泌體在醫(yī)療領(lǐng)域有著巨大應(yīng)用前景,主要包括疾病診斷、治療和藥物遞送三個方面。在診斷方面,尤其是在血液和體液等液態(tài)標(biāo)本中檢測外泌體標(biāo)志物,從而獲取疾病相關(guān)信息的試驗診斷,比如腫瘤早期診斷、療效的預(yù)后評估等。在治療方面,研究報道了,天然未經(jīng)過工程化改造的外泌體在對其有較多攝取的臟器相關(guān)疾病中具有治療作用。而工程化改造的外泌體很可能會增加外泌體的適用范圍,甚至具有作為臨床藥物的應(yīng)用潛力。在藥物遞送方面,國內(nèi)外發(fā)展快速的外泌體企業(yè),多通過建立工程化技術(shù)平臺,從內(nèi)源性、外源性的角度對外泌體內(nèi)外蛋白進(jìn)行修飾及藥物攜載,以提高其靶向性及遞送效率。

3. 外泌體應(yīng)用場景——A:診斷檢測、B:治療疾病、C:藥物遞送

 

 01外泌體作為檢測試劑

外泌體檢測是近幾年逐步興起的方向,外泌體從活體細(xì)胞分泌出來,可以攜帶多種DNA、RNA和蛋白多種成分,在患者血液、尿液、腹水胸水等體液中廣泛存在,且能夠在低溫條件下穩(wěn)定保存。所以通過外泌體獲取攜帶足夠的生物信息相對容易,通過攜帶腫瘤早期標(biāo)志物的信息,進(jìn)而提供早期的診斷機(jī)會。

 

 02外泌體作為疾病療法

外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞通訊比旁分泌信號和內(nèi)分泌信號等具有優(yōu)勢,因為每個外泌體可能傳遞不止一條信息,并在基因表達(dá)的不同階段發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。干細(xì)胞外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞通訊參與了許多生理過程,包括免疫調(diào)節(jié)、腫瘤進(jìn)展、組織再生、重編程、分化、端粒功能和衰老。外泌體還被應(yīng)用到諸如心血管疾病、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎等多種與衰老相關(guān)的疾病治療研究中。

 

 03外泌體作為遞送載體

外泌體載藥治療也是正在探索的方向,它可以向腫瘤細(xì)胞運送組分,影響腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和耐藥等行為。也可以將外泌體作為藥物遞送的媒介,為其構(gòu)建靶向性,使其用于遞送治療劑,從而擴(kuò)展現(xiàn)有精準(zhǔn)治療的給藥方式。

外泌體表上有很多粘附蛋白,在基因治療領(lǐng)域中成為潛在載體,納米尺寸和柔韌性使它們能夠跨越主要的生物屏障,比如血腦屏障(BBB)等。因此外泌體是最好的藥物傳遞系統(tǒng)選擇之一,具極大的應(yīng)用潛力。

由于外泌體是天然存在的分泌性囊泡,毒性較低,所以它們在體內(nèi)普遍存在,進(jìn)而推斷出在體內(nèi)的耐受性良好。另外,外泌體固有的歸巢能力暗示了它們在藥物遞送過程中的潛在效力。

外泌體天然適用于運輸?shù)鞍踪|(zhì)、mRNA、miRNA、各種非編碼RNA、線粒體DNA以及基因組DNA,這使得它們可用于遞送干擾RNA以及其他治療性物質(zhì),已有研究將抗炎劑姜黃素、抗癌劑阿霉素和紫杉醇等裝載到外泌體囊泡中用于相應(yīng)疾病的治療?;谕饷隗w的藥物遞送系統(tǒng)由于其內(nèi)源性在癌癥的治療中具有極大優(yōu)勢,能使得免疫原性和毒性最小化。

盡管外泌體是天然的新型納米遞送載體,但它可以方便地進(jìn)行表面修飾從而賦予其細(xì)胞和組織特異性---靶向修飾。外泌體的表面修飾策略包括基因工程和化學(xué)修飾。化學(xué)修飾通過脂質(zhì)或膜結(jié)合蛋白的化學(xué)反應(yīng)或脂質(zhì)-脂質(zhì)相互作用安裝不同的部分?;蚬こ虒⒁龑?dǎo)蛋白或多肽的基因序列與所選擇的外泌體膜蛋白的基因序列融合。

 

四、外泌體治療領(lǐng)域

據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計,全球目前共有46家開展外泌體相關(guān)研究的企業(yè)。其中,近1/3的外泌體企業(yè)(14家)專注開展外泌體診斷相關(guān)業(yè)務(wù);超過2/3的外泌體企業(yè)(32家)目前主要開展在外泌體治療相關(guān)的研究。由于大多數(shù)研究外泌體遞送技術(shù)的企業(yè)同時也在布局外泌體藥物管線的開發(fā),我們將研究外泌體遞送與外泌體藥物的企業(yè)盡數(shù)歸結(jié)在外泌體治療領(lǐng)域。

通過梳理全球近50家外泌體企業(yè)的相關(guān)業(yè)務(wù),我們發(fā)現(xiàn),外泌體相關(guān)企業(yè)主要集中布局在腫瘤(30%)、腦部疾?。?6%)、肺部疾病(7%)、皮膚?。?%)、疫苗開發(fā)(13%)、醫(yī)美修護(hù)(8%)、肝臟疾?。?%)、腎部疾?。?%)以及基因治療/罕見?。?3%)等9個領(lǐng)域。


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